Science丨揭秘恶病质新靶点：高脂饮食为何适得其反？肿瘤局部PGE₂与迷走神经的“致命”共谋

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撰文丨亦

临床中， LKB1 （ STK11 ）突变肺腺癌患者更易出现厌食、消瘦等恶病质（ Cancer-Associated Cachexia,CAC）表现，但长期以来缺乏同源原发肿瘤（ GEMMs ）模型直接证实该突变状态与恶病质发病之间的因果关系。临床上常规推荐高脂高热量饮食以改善肿瘤患者的体重状况，然而这一营养干预策略在部分动物模型中却可能适得其反，加剧病情【1】。此外，学界曾普遍认为 IL-6 、 GDF15 等循环炎症因子是恶病质的主要驱动因素【2-4】，但这难以解释特定突变亚型与饮食干预之间截然不同的恶病质反应。

近期，纽约大学ThalesPapagiannakopoulos团队在 Science 发表题为 A dietary switch promotes sensory neuron–dependent cancer-associated cachexia 的研究。通过多品系小鼠、膳食干预、基因编辑、神经操控、人临床样本多层验证证实： LKB1 突变肺癌经高脂饮食诱导的恶病质，并不依赖经典的外周循环炎症因子，而是由局部产生的 PGE₂ 经肺部迷走感觉神经元介导发病，且该通路直接受 LKB1 下游 SIK1/3 激酶调控。

为厘清肿瘤基因型与恶病质的关联，研究团队构建 Kras 驱动的 KL （缺失 Lkb1 ）、 KP （缺失 P53 ）、 KCC （缺失 Cdkn2a/2b ）三类原发肺癌基因工程小鼠。在匹配各组肿瘤负荷的前提下，代谢笼监测显示：仅 KL 小鼠出现了典型的恶病质全套症状，其体重持续下降主要是由于严重的厌食（摄食饮水显著减少）驱动，而非能量消耗增加，同时伴随自主活动衰退以及脂肪与瘦组织的丢失。

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针对临床高脂营养方案存在的争议，研究在肿瘤生长 4 周后对三类荷瘤小鼠分别设置标准饲料、高脂饮食、生酮饮食三组膳食干预。结果显示，高脂或生酮饮食不仅未能挽救，反而极大地加重了 KL 小鼠的全身病态反应，加速了白色脂肪分解并大幅缩短生存期。反观饲喂高脂饮食的 KP 、 KCC 小鼠，其体重反而出现上涨。值得注意的是，该加速恶病质表型可在 SIK1/3 双激酶敲除的肿瘤模型中完全复现，证实 SIK1/3 是 LKB1 下游介导该病理反应的关键效应激酶。

为验证 IL-6 、 GDF15 等经典循环炎症因子是否为高脂诱导恶病质的必需介质，研究检测了高脂荷瘤小鼠的外周血。尽管 KL 小鼠外周 IL-6 和 GDF15 有轻度升高，但使用 IL-6 中和抗体或构建全身 Gdf15 敲除的小鼠，均无法缓解高脂饮食诱发的厌食与全身消瘦。此外， LIF 、 TNF-α 、 IL-1α/β 、 IFN-γ 等经典循环标志物在该阶段均未见显著波动。这一有力证据排除了循环因子在该模型恶病质发病中的核心驱动地位。

排除循环因子的核心作用后，研究聚焦肿瘤局部微环境开展机制探索，结合感染领域局部前列腺素诱发病态行为的已有结论，提出假说： LKB1 缺失会重塑细胞脂质合成通路，高脂饮食提供大量 n-6 亚油酸前体，放大肿瘤局部 PGE₂ 分泌并诱发恶病质。实验发现 LKB1 缺失可显著上调 PTGES 表达，高脂饮食供给亚油酸会进一步大幅提升肿瘤局部 PGE₂ 含量；肿瘤特异性敲除 Ptges 能够有效逆转小鼠厌食、消瘦等恶病质表现；临床伴恶病质肺癌患者肺泡灌洗液 PGE₂ 水平显著高于体重稳定患者。 Omega-3 鱼油高脂饮食虽可延缓恶病质进程，但并不能完全恢复至普通饮食对照水平，提示高脂加速恶病质涉及多因素参与。为了证实该机制的广谱性与药理学潜力，研究者在经典的 C26 结肠癌恶病质模型中敲除了合成 PGE₂ 的另一关键酶 Ptgs2 (COX-2) ，同样成功阻断了肌肉和脂肪的丢失。更为关键的是，使用阿司匹林或布洛芬（ NSAIDs ）阻断 COX 通路，或将饮食替换为富含 Omega-3 的鱼油高脂饮食，均能显著改善 KL 小鼠的摄食饮水行为并延长生存期。

由于 PGE₂ 仅在局部而非血液中富集，局部脂质信号是如何调控远端中枢神经的？结合肺部高度富集迷走神经纤维的解剖学特征，研究揭示了神经介导的病理回路：高脂喂养的 KL 小鼠，其脑干摄食相关核团（ AP 区和 NTS 区）的神经元（ cFOS 标记）被大量激活。通过单侧颈部迷走神经切断术，或利用逆行 AAV 病毒搭载化学遗传工具（ DREADD ）特异性抑制肺部感觉神经元，均能切断这一病理信号的上传，显著恢复小鼠的进食与饮水行为，全面改善恶病质表型。

LKB1 突变肺癌恶病质发生的核心机制模式图：局部 PGE₂ 劫持迷走感觉神经

综上所述，本研究完整阐明LKB1 突变肺腺癌恶病质完整调控轴： LKB1 缺失 → 下游 SIK1/3 活性改变 →PTGES 上调 → 高脂饮食供给 n-6 脂肪酸 → 肿瘤局部 PGE₂ 大量蓄积 → 激活肺迷走感觉神经 → 扰乱脑干摄食中枢 → 严重厌食、脂肪消耗及生存期缩短。为难治性癌症恶病质提供了极具前景的新型干预靶点。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adz4196

制版人：十一

参考文献

1.M. Ferrer et al.,CellMetab.35, 1147–1162.e7 (2023).

2.G. K. Arora et al.,JCI Insight3, e121221 (2018).

3.S. Kir et al.,Nature513, 100–104 (2014).

4.D. N. Seto, S. C. Kandarian, R. W. Jackman,J. Biol. Chem.290, 19976–19986 (2015).

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（*排名不分先后）